Pigmentary Changes in Scar Tissue

[Pigmentary Changes in Scar Tissue]

Table 1. Contents of pigmentary changes in scar tissue
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  Introduction
  Hypo-Pigmented scar
  apparently Hypo-Pigmented scar
  Hyper-Pigmented scar
  Conclusion
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Wound healing의 과정은 'wound->erythema->dyspigmentation->scarring/healing'과 같이 순차적으로 진행된다. 하지만, 실제는 wound의 강도에 따라 섞여서 나타나며 그 구성비가 달라진다. 따라서, 치료도 이와 같은 단계에 따라 다양한 방법으로 대응해야 한다.
또한 눈으로 보이는 색소와 실제 피부 조직 내에서 일어나는 현상은 다를 수 있다. 단순히 눈으로 보이는 색소가 melanocyte의 숫자의 감소 혹은 기능 저하 뿐 아니라, 다른 optical한 factor도 있다. 따라서 치료 전 다양한 상황을 고려해야 한다.
우리에게 ‘바스티유 테크닉‘으로 유명한 ’GJ Goodman‘은 흉터의 단계를 acne scar를 예를 들어, young scar에서 old scar로 설명하고 있다(Dermatol Surg, 2007;33:1175–1188). 필자가 어떠한 종류든 'scar'와 연관된 치료를 하거나 연구를 하는 경우 가장 많이 참고하는 논문이다.
즉 초기의 eyrthema나 post inflammatory hyperpigmentation, post inflammatory hypopigmentation 등 macular scar를 ‘grade I’으로 정하고, 이후 old scar로 갈수록 hypertrophy나 atrophy가 심해지는 현상을 단계별로 구분하여 기술하고 있다(Table 2).

Table 2. Goodman이 제안한 흉터의 grading system 및 이에 대한 치료방법 예시


대부분의 scar는 겉으로 보기에 pale해 보이는 경우가 많다. 하지만 scar의 색소에 대해서는 많은 관심이 없는 것이 현실이다. 또한 이와 연관된 연구를 찾아보기도 어렵다.
일부 색소는 색소침착이 되어 있는데 이와 관련하여서는 melanotrophic hormone인 ACTH나 MSH같은 hormone이 melanocyte의 function이나 migration에 관여할 것으로 알려져 있을 뿐이다.

필자는 scar와 색소와의 관계에 대하여 기술된 연구 결과와 치료 경험을 바탕으로 scar tissue에서 보이는 색소 변화를 다음과 같이 분류하였다(Table 3).

Table 3. Pigmentary changes in scar tissue
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  [1] Hypo-Pigmented scar (Decreased number or activity of melanocyte)
  [2] apparently Hypo-Pigmented scar (Normal number or activity of melanocyte)
  [3] Hyper-Pigmented scar (Increased number or activity of melanocyte)
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[1] Hypo-Pigmented scar (Decreased number or activity of melanocyte)
‘Hypo-pigmented scar’는 치료가 쉽지 않은 흉터이다. 일반적으로 wound healing 과정에서 최종 결과로 나타난다. 하지만, dermal remodelling 과정에서 대부분의 scar가 초기에는 저색소로 pale하게 보이는 경우가 대부분이다. 이는 초기 진피가 hypocellular하고, collagen bundle이 표피와 parallel한 경향을 보이고, rete ridge effacement, 그리고, skin appendage가 아직 충분히 형성되지 않았기 때문이다.
Hypo-pigmented scar가 생기는 원인은,
1) 표피가 손상을 받은 후 재생되는 과정에서 melanocyte가 주변 정상조직에서 충분히 migration하지 않거나,
2) melanocyte가 정상적인 기능을 하지 않기 때문이다.
이와 같은 기전으로, 저색소를 보이는 흉터에 대한 치료는 일반적으로 ‘vitiligo 치료’에 준하여 치료하면 된다. 다음과 같은 치료 방법들을 고려해 볼 수 있다.

(1) Phototherapy with ‘313 nm narrow band UVB’, ‘308 nm Excimer laser’
‘Hypopigmented scar’에서 가장 먼저 시도해 볼 만한 치료 방법이다. 하지만, Hypopigmented scar에서의 melanocyte는 그 기능이 떨어져 있는 경우가 대부분이다. 따라서, phototherapy에 반응하지 않는 경우도 많다.
색소레이저로 시술 후 생긴 흉터 후 발생한 저색소침착의 경우도 nUVB 치료에 일시적으로 반응하지만, 오랜 기간 치료 후에 다시 저색소침착을 남기는 경우도 있다. 또한, 이런 경우 Excimer laser에도 잘 반응하지 않는다(Dermatol Surg, 2008;34:1423–6).
필자도 흉터 후 발생한 저색소침착에 대한 다양한 임상겸험이 있다. 환자는 내원 1년전 레이저를 이용한 제모 시술을 받은 후 발생한 저색소 침착으로 내원하였다(Figure 1A). 환자 진술에 의하면 물집이 생긴 후, 1주후 두꺼운 딱지가 제모 시술한 부위에 2주간 지속되었다고 한다. 이후 딱지 떨어진 자리가 다소 페인 후 상처는 호전 되었으나, 저색소 침착증이 지속되어 내원하였다. 환자는 내원 초기 nUVB를 이용하여 치료하였으나 만족할 만한 효과를 보이지 않았다. 이후 ‘0.025% tretinoin’을 병행하여 치료하여 효과적으로 치료한 사례이다(Figure 1B).


Figure 1. 레이저 제모 후 발생한 저색소(A), 과 'nUVB + 0.025% tretinoin' 치료 후 임상 소견(B).

(2) Fractional lasers
Fractional laser는 다양한 종류의 scar 치료에 활용되고 있다. 하지만 이와 같은 흉터를 치료하는 과정에서 부가적으로 저색소가 호전되는 경우가 많이 보고되고 있다(Fractional resurfacing for the treatment of hypopigmented scars. Dermatol Surg 2007;33:289–94).
‘흉터 후 발생한 저색소’ 뿐 아니라 ‘백반증 치료’에 있어서도 널리 시술되고 있다.
다양한 종류의 fractional laser가 치료에 응용되는데, 국내에서도 한승경 선생님이 CO2 fractional laser를 이용한 많은 임상 사례를 발표한 바 있다(British J Dermatol, 2012;166,658–661),
최근에는 hypo-pigmented scar를 ‘1,550 nm Er:glass Fractionated Laser’와 ‘Topical Bimatoprost’를 병행하여 효과적으로 치료한 사례도 보고된 바 있다(Dermatol Surg, 2012;38:995–1001).
이와 같은 치료 기전은 주변 정상 melanocyte가 fractional laser 시술 후 migration 하면서 repopulation 되면서 색소가 호전된다. 하지만, 부가적으로 fractional laser가 fibroblast를 자극하면서 collagen remodelling과 함께 SCF 등과 같은 'melanocyte를 자극하는 cytokine들'을 분비하게 한다. 이로 인하여 melanocyte의 수와 기능이 활성화 되는 것으로 생각된다. 
Fractional laser를 이용한 hypo-pigmented scar의 치료는. ‘atrophic scar’에 ‘hypo-pigmentation’이 동반되어 있을 때 우선적으로 고려해볼만한 치료방법이다.

(3) Topical Retinoids
Topical retinoid는 photo-aged skin에 있어서 널리 사용되어 온 약재이다.
색소치료에 있어서 topical retinoid는 2가지 상반된 기능이 있다.
1) Repigmentation: melanocyte의 differentiation을 촉진 시켜서, melanogenesis를 stimulation 시킨다.
2) Depigmentation: mature melanocyte의 apoptosis를 유발하여, melanocyte를 제거하는 기전으로 미백효과 유발
Topical retinoid는 melanin이 표피에서 고르게 분포하도록 도와주고, stratum corneum에 작용하여 표피에 다른 약재가 잘 투과 될 수 있도록 도와주는 작용을 한다. 또한 tyrosinase activity에도 작용하는데 tyrosinase activity를 증가시키기도 하고, 억제하기도 하는 기전이 증명된 바 있다. 이와 같은 기전으로 topical retinoid가 ‘저색소’ 혹은 ‘과색소’의 개선에 도움을 준다.

(4) Topical Immunomodulatory drugs: Topical Calcineurin inhibitors (Tacrolimus or Pimecrolimus)
Calcineurin inhibitor는 'activated T-cell‘에서 나오는 각종 cytokine들을 세포 단위에서 억제한다. 이와 같은 작용으로 'activated T-cell'에 의해서 melanocyte가 파괴 되는 것을 막아 준다. 또한 topical calcineurin inhibitor는 keratinocyte에 작용하여 melanocyte와 melanoblast proliferation을 증가시킨다(H.Y. Kang, FK506 increases pigmentation and migration of human melanocytes. British J Dermatol, 2006;155,1037–1040).

(5) Topical Bimatoprost: Prostaglandin analogue
Bimatoprost는 Glaucoma 치료제로 개발된 약재이다. 하지만 치료 도중 속눈썹이 길어지고, 눈가 주변에 색소 침착이 나타나는 것을 발견하고 최근에는 ‘탈모 치료(J Am Acad Dermatol, 2012;66:794-800)’ 및 ‘저색소침착의 치료(Dermatol Surg 2012;38:995–1001)’에 시도 되고 있다. 통상적으로 bimatoprost를 바른 후 색소침착은 3개월 이후에 생긴다.
Bimatoprost에 의한 색소침착에서 시행한 조직검사에서 실제 melanocyte 수나 크기의 변화는 없었지만, keratinocyte 로의 transfer가 증가되어 있는 소견을 보였다. 다른 In vitro 실험에서도 실제 melanocyte의 function에 직접적으로 영향을 주지는 않는 것으로 알려져 있다.


[2] apparently Hypo-Pigmented scar (Normal number or activity of melanocyte)
앞에서 언급한 바와 같이 대부분의 scar는 겉으로 보기에 pale해 보이는 경우가 많다. 하지만 실제 melanocyte의 수와 기능과는 관계없이 pale해 보이는 경우도 있다(Acta Derm Venereol, 2001;81:326–328).
2001년 영국에서 16명의 pale해 보이는 scar를 대상으로 하였다. 흉터 조직과 주변 정상조직을 각각 검사하여, 흉터 조직 내의,
1) ‘melanocyte 수(Mel-5, c-kit, NKI-betab)’와
2) ‘melanin pigment의 양(Fontana-Masson stain)’을 비교해 보았다.
연구 결과 흉터 조직과 주변 정상조직의 'melanocyte 수'와 'melanin pigment의 양'에는 변화가 없었다. 오히려, wound healing 초기에는 주변 melanocyte가 scar tissue로 migration 하면서, 'melanocyte의 수가 증가'하는 경우도 있었다.
이와 같이 겉으로만 pale하게 보이는 이유(apparently Hypo-Pigmented scar)는 다음과 같은 이유이다.
1) 주변 정상 조직과의 vascularity의 차이 때문.
흉터 조직 내에 blood vessel의 양이 주변 정상조직 보다 적기 때문에 pale해 보인다. Noradrenaline을 피하 주사하면 주변 정상 조직보다 pale해 보이는데 이는 혈관 수축에 의해서 발생하는 현상이다.
2) 정상조직에서 collagen fiber는 random하게 배열되어 있는데, 흉터 조직 내에서는 circular 하게 배열되어 있다. 이로 인해서 light reflection이 적기 때문에 pale하게 보인다(Anderson & Parrish. The optics of human skin. J Invest Dermatol, 1981;77:13–19).
3) 흉터 조직에서 표피의 굴곡 때문이다. 즉 흉터 조직위에 있는 표피는 종종 ‘얇아져 있는 경우(epidermal thinning, rete ridge flattening)’가 많다. 이로 인하여 optical density가 떨어져서 pale 하게 보일 수 있다.


[3] Hyper-Pigmented scar (Increased number or activity of melanocyte)
Wound healing 과정에서도 과색소침착이 생길 수 있다(Hyper-Pigmented scar). Wound healing 후 원래 있었던 색소성 병변이 더 진해지거나, 원래 있었던 병변이 없어지면서 기존에 존재하지 않았던 색소가 발생한 경우이다.
Hyper-Pigmented scar가 생기는 기전은 wound healing 과정에서 발생하는 여러 가지 cytokine과 관여한다. Wound healing 과정에서 fibroblast는 매우 중요한 역할을 한다. 이와 같은 fibroblast는 melanocyte 및 Keratinocyte와 밀접한 연관 관계가 있다(Figure 2. Imokawa G. Biochem J, 1998, Pigment Cell Res, 2004).

Figure 2. Relationship with Fibroblast, Melanocyte and Keratinocyte

Wound healing 과정에서 fibroblast에 의해서 유발된 다양한 cytokine이 표피의 melanocyte를 자극하여 melanocyte의 기능과 수가 증가되게 된다. 이 중 가장 중요한 요소는 SCF와 HGF이다.
다음은 fibroblast가 표피의 색소침착에 영향을 준다는 근거이다.
1) Dermatofibroma는 임상적으로 과색소침착을 보이는 양성종양이다. Fibroblast가 증가되는 질환인 dermatofibroma에서 SCF와 HGF가 증가된 소견을 보였다(Shishido et al. J Invest Dermatol, 2001).
2) 역시 fibroblast의 이상과 관련된 systemic sclerosis도 과색소침착이 특징적인 질환이다. Systemic sclerosis에서 시행한 연구에서 SCF가 증가된 소견을 보였다(Yamamoto et al. Br J Dermatol, 2001)
3) Neurofirboma 환자에서 특징적인 과색소침착을 보이는 병변은 ‘cafe-au-lait macule‘이다. 이 색소성 병변에서 역시 SCF와 HGF가 증가된 소견을 보였다(Br J Dermatol, 2003).
4) 아주대에서 기미 환자에서 시행한 연구에서도 유사한 결과를 보였다. 기미조직에서 정상조직에 비하여 SCF와 c-kit이 증가되었다고 보고하였다(Br J Dermatol, 2002).

Fractional laser로 기미를 치료하였다는 서양 논문이 있다. 하지만, 이는 서양인들이 기미에 대한 진단이나 이해가 부족해서 생기는 현상이다(J Am Acd Dermatol, 2009;60:197, Semin Cutan Med Surg, 2008;27:63-71). 실제 임상에서 기미환자에게 fractional laser를 시술하면 오히려 악화되는 경우가 대부분이다. 이는 fractional laser 시술 후 fibroblast가 activation 되어 발생하는 현상으로 추정된다(Table 4).

Table 4. Suspected mechanism of worsened melasma by fractional laser
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  Fractional photothermolysis
  --> activation of fibroblast in dermis
  --> release of various cytokines from fibroblast (SCF, c-kit)
  --> stimulate the basal melanocyte of melasma by SCF & c-kit
  --> clinicaly worsened melasma
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‘Hyper-Pigmented scar’의 치료 방법은 ‘laser toning’과 ‘각종 약재’를 병행하는 방법이다. 하지만, 기존의 PIH나 Melasma와 같은 다른 색소성 병변에 비하여 치료에 반응하지 않는다.
Laser toning은 2010년 JID에 고대 김일환 교수가 발표한 ‘Subcellular SPTL’에 이론적 기반을 둔 치료 방법이다(Figure 3).

Figure 3. Laser Toning for Melasma and PIH

애초에는 기미를 주요 치료 target으로 적용되었으나, 다양한 과색소침착의 치료에 성공적으로 적용한 보고가 있다(Treatment of PIH with laser toning: JEADV, 2009:23;1197–1223).
Low fluence의 1064 nm Q-switched Nd:YAG laser beam을 조사하면, melanocyte나 dermal melanophage는 정상적으로 살아 있으면서, 인접 keratinocyte나 melanocyte의 melanosome은 파괴되는 것을 발견하였다. 이때 melanocyte를 관찰해 보니, dendrite가 잘려서 나가고 melanosome이 사라진 것을 알게 되었다. 또한 아니라 PAR-2이 감소되었고, TRP-1이나 TRP-2과 같은 tyrosinase와 연관된 protein이 감소되어 있는 것으로 보아, 색소의 치료가 상당기간 지속될 것을 예측할 수 있다(TRP: Tyrosinase Related Protein).

Scar remodelling 이후 색소침착을 예방하는 가장 좋은 방법은 ‘inflammation을 억제’하는 것이다. 피부는 자외선이나 laser 같은 외부 손상에 반응하여 염증을 만든다. ‘얼마나 염증반응을 최소화 하느냐’가 과색소침착의 발생 빈도를 줄일 수 있다. 따라서 anti-inflammatory agent가 과색소침착 예방에 매우 중요하다. 따라서, 가장 강력한 anti-inflammatory agent인 ‘steroid’를 치료 전후 투여하여야 한다.
Topical steroid는 과색소침착을 예방하고, 각종 약재를 buffering하는 효과가 있다. 또한 그 자체로도 미백효과가 있다. Wound healing 과정에서 적절하게 topical steroid를 활용하면 wound healing 과정에서 어느 정도 과색소침착을 예방할 수 있다. 하지만 wound healing이 충분히 이루어지지 않은 상태에서 topical steroid나 systemic steroid를 투여하는 것은 신중하게 결정해야 한다. Steroid가 wound healing 과정을 억제할 수도 있기 때문이다.

Hyper-Pigmented scar의 효과적인 치료 유지를 위하여서는 색소가 다시 생성되지 않도록 억제하여야 한다. 이때 melanocyte에서 근본적으로 색소의 생성을 억제하는 것이 중요하다(inhibition of tyrosinase activity).
가장 고식적으로 오래 사용되어온 약재는 ‘Hydroquinone’이다. Hydroquinone은 tyrosinase activity를 억제하여 ‘dopa가 melanin으로 바뀌는 step’을 억제하여 melanin 형성을 억제한다.
‘Topical retinoid‘ 또한 오랜 기간 melasma와 PIH의 치료에 활용되어 왔다. 현재 임상에서 색소 치료 목적으로 사용되는 retinoid는 주로 tretinoin (all-trans-retinoid acid)이다.
Tretinoin이 색소 치료에 도움을 주는 기전은 정확하게 연구되지는 않았지만,
1) epidermal turn over를 촉진하여 bleaching에 관여하고,
2) 'UVB-induced tyrosinase'와 'TRP-1 __EXPRESSION__'을 억제하여, melanin synthesis를 방해하는 것으로 알려져 있다.
하지만, 두 가지 약재 모두 장단점이 있어, 현재는 이러한 약재들을 병합한 'Triple Combination Cream'이 임상적으로 널리 사용되고 있다(Role of Retinoid in Pigmentary Disease, Am J Clin Dermatol, 2009:10;251-260).
대표적인 'triple combination cream'인 Kligman Formula는 ’hydroquinone 5%‘, ’retinoic acid (tretinoin 0.1%)‘, ’steroid (dexamethasone 0.1%)‘가 일정한 비율로 섞여있는 formula이다. Kligman과 Willis는 이 세 가지 약재 중 한 가지를 빼는 경우, 그 효과가 많이 떨어지는 것을 발견하였다. 또한, 이 세 가지 약재를 병합하여 치료하였을 때, 각자의 약재가 가지고 있는 부작용을 낮춰줄 수 있는 것 또한 알게 되었다. 결론적으로 Kligman formula는 melanocyte의 melanin 생성을 효과적으로 억제한다.
하지만 scar remodeling 후 발생하는 모든 문제를 한 가지 방법으로 예방 및 치료할 수는 없다. 다양한 상황이 존재하기 때문이다. Topical agent를 선택함에 있어서도 다음과 같은 원칙을 가지고 시행하면 효과적으로 과색소 침착을 치료할 수 있다(Figure 4).

Figure 4. Treatment Strategy for PIH

*Disclosure------------------------------------------------------
.2013년 12월 2일 서울성모병원에서 개최된 제18차 대한미용피부외과학회 심포지엄에서 발표된 내용입니다.